Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral 00035 / http://dx.doi.org/10.20960/RevOsteoporosMetabMiner.00035
Resumen| PDF

Trabajo Original

Osteocitos estimulados con PTHrP previenen la diferenciación de osteoclastos a través de la modulación de las citoquinas CXCL5 e IL-6


Irene Tirado-Cabrera, Joan Pizarro-Gómez, Sara Heredero-Jiménez, Eduardo Martín-Guerrero, Juan Antonio Ardura Rodríguez, María Arántzazu Rodríguez de Gortázar

Prepublicado: 2024-04-11
Publicado: 2024-06-27

Logo Descargas   Número de descargas: 749      Logo Visitas   Número de visitas: 1017      Citas   Citas: 0

Compártelo:


Los osteocitos responden a las fuerzas mecánicas controlando la función de osteoblastos y osteoclastos. La estimulación mecánica disminuye la apoptosis de los osteocitos y promueve la formación ósea. Sin embargo, la falta de carga mecánica induce a los osteocitos a favorecer la migración y la diferenciación osteoclástica, lo que en definitiva resulta en una pérdida de masa ósea. El cilio primario ha sido descrito como un importante mecanorreceptor en las células óseas. PTH1R, el receptor tipo 1 de la hormona paratiroidea (PTH) modula los efectos de los osteoblastos, osteoclastos y osteocitos tras su activación por la PTH o la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) en células osteoblásticas. Recientemente se ha descrito que la estimulación mecánica en osteocitos inhibe el reclutamiento y diferenciación de osteoclastos a través de un mecanismo dependiente de PTH1R y del cilio primario. El estímulo mecánico en osteocitos induce la traslocación de PTH1R al cilio primario en osteocitos MLO-Y4. En este trabajo planteamos estudiar si la PTHrP reproduce los efectos observados con el estímulo mecánico en cuanto a la relocalización del receptor al cilio primario y si es también capaz de inhibir la diferenciación de osteoclastos a través de la regulación de las citoquinas CXCL5 e IL-6. Nuestros resultados muestran que el estímulo con PTHrP (1-37) desencadena una movilización significativa de PTH1R a lo largo del cilio primario en las células osteocíticas MLO-Y4. Además, se observa que la PTHrP inhibe la diferenciación de osteoclastos a través de las citoquinas CXCL5 e IL-6.

Palabras Clave: Osteocitos. Osteoclastos. PTHrP. CXCL5. IL-6.



Malicki JJ, Johnson CA. The Cilium: Cellular Antenna and Central Processing Unit. Vol. 27, Trends in Cell Biology. 2017. p. 126-40.
DOI: 10.1016/j.tcb.2016.08.002
Ishikawa H, Marshall WF. Ciliogenesis: Building the cell’s antenna. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(4):222-34.
DOI: 10.1038/nrm3085
Robling AG, Turner CH. Mechanical Signaling for Bone Modeling and Remodeling. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2009;19(4):319-38.
DOI: 10.1615/CritRevEukarGeneExpr.v19.i4.50
Christensen ST, Morthorst SK, Mogensen JB, Pedersen LB. Primary cilia and coordination of receptor tyrosine kinase (RTK) and transforming growth factor β (TGF-β) signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(6):172-84.
DOI: 10.1101/cshperspect.a028167
Hoey DA, Tormey S, Ramcharan S, O’Brien FJ, Jacobs CR. Primary Cilia‐Mediated Mechanotransduction in Human Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells. 2012 Nov;30(11):2561-70.
DOI: 10.1002/stem.1235
Malone, AMD., Anderson, CT., Tummala, P., Kwon, RY., Johnston T, Stearns, T., & Jacobs C. Primary cilia mediate mechanosensing in bone cells by a calcium-independent mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(33):13325-13330.
DOI: 10.1073/pnas.0700636104
Schou KB, Pedersen LB, Christensen ST. Ins and outs of GPCR signaling in primary cilia . EMBO Rep. 2015;16(9):1099-113.
DOI: 10.15252/embr.201540530
Rais Y, Reich A, Simsa-Maziel S, Moshe M, Idelevich A, Kfir T, et al. The growth plate’s response to load is partially mediated by mechano-sensing via the chondrocytic primary cilium. Cell Mol Life Sci. 2015;72(3):597-615.
DOI: 10.1007/s00018-014-1690-4
Zheng L, Cao Y, Ni S, Qi H, Ling Z, Xu X, et al. Ciliary parathyroid hormone signaling activates transforming growth factor-β to maintain intervertebral disc homeostasis during aging. Bone Res. 2018;6(1):21.
DOI: 10.1038/s41413-018-0022-y
Ardura JA, Portal-Núñez S, Alonso V, Bravo B, Gortazar AR. Handling Parathormone Receptor Type 1 in Skeletal Diseases: Realities and Expectations of Abaloparatide. Trends Endocrinol Metab. 2019;30(10):756-66.
DOI: 10.1016/j.tem.2019.07.014
Gardinier JD, Daly-Seiler C, Rostami N, Kundal S, Zhang C. Loss of the PTH/PTHrP receptor along the osteoblast lineage limits the anabolic response to exercise. Genetos DC, editor. PLoS One. 2019 Jan;14(1):e0211076.
DOI: 10.1371/journal.pone.0211076
De Gortázar AR, Alonso V, Alvarez-Arroyo MV, Esbrit P. Transient exposure to PTHrP (107-139) exerts anabolic effects through vascular endothelial growth factor receptor 2 in human osteoblastic cells in vitro. Calcif Tissue Int. 2006;79(5).
DOI: 10.1007/s00223-006-0099-y
Maycas M, McAndrews KA, Sato AY, Pellegrini GG, Brown DM, Allen MR, et al. PTHrP-Derived Peptides Restore Bone Mass and Strength in Diabetic Mice: Additive Effect of Mechanical Loading. J Bone Miner Res. 2017;32(3):486-97.
DOI: 10.1002/jbmr.3007
Ardura JA, Portal-Núñez S, Alonso V, Bravo B, Gortazar AR. Handling Parathormone Receptor Type 1 in Skeletal Diseases: Realities and Expectations of Abaloparatide. Trends Endocrinol Metab. 2019;30(10).
DOI: 10.1016/j.tem.2019.07.014
Zhang YL, Frangos JA CM. Mechanical stimulus alters conformation of type 1 parathyroid hormone receptor in bone cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2009;296(6):C1391-9.
DOI: 10.1152/ajpcell.00549.2008
Maycas M, Ardura JA, De Castro LF, Bravo B, Gortázar AR, Esbrit P. Role of the Parathyroid Hormone Type 1 Receptor (PTH1R) as a Mechanosensor in Osteocyte Survival. J Bone Miner Res. 2015;30(7):1231-44.
DOI: 10.1002/jbmr.2439
Maycas M, Esbrit P, Gortázar ARAR. Molecular mechanisms in bone mechanotransduction. Histology and Histopathology 2017 p. 751-60.
Maycas M, Ardura JA, De Castro LF, Bravo B, Gortázar AR, Esbrit P. Role of the Parathyroid Hormone Type 1 Receptor (PTH1R) as a Mechanosensor in Osteocyte Survival. J Bone Miner Res. 2015;30(7).
DOI: 10.1002/jbmr.2439
Maycas M, Fernández de Castro L, Bravo B, García de Durango C, Forriol F, R. Gortázar A, et al. El receptor 2 de VEGF (VEGFR2) y el receptor 1 de la PTH (PTH1R) actúan como mediadores de la respuesta anti-apoptótica al estímulo mecánico en las células osteocíticas MLO-Y4. Rev Osteoporos y Metab Miner. 2015;7(4):91-7.
DOI: 10.4321/S1889-836X2015000400003
Tirado-Cabrera I, Martin-Guerrero E, Heredero-Jimenez S, Ardura JA, Gortázar AR. PTH1R translocation to primary cilia in mechanically-stimulated ostecytes prevents osteoclast formation via regulation of CXCL5 and IL-6 secretion. J Cell Physiol. 2022;237(10):3927-43.
DOI: 10.1002/jcp.30849
Tirado‐Cabrera I, Martin‐Guerrero E, Heredero‐Jimenez S, Ardura JA, Gortázar AR. PTH1R translocation to primary cilia in mechanically‐stimulated ostecytes prevents osteoclast formation via regulation of CXCL5 and IL‐6 secretion. J Cell Physiol. 2022 Oct;237(10):3927-43.
DOI: 10.1002/jcp.30849
Martín-Guerrero E, Tirado-Cabrera I, Buendía I, Alonso V, Gortázar AR, Ardura JA. Primary cilia mediate parathyroid hormone receptor type 1 osteogenic actions in osteocytes and osteoblasts via Gli activation. J Cell Physiol. 2020;235(10):7356-69.
DOI: 10.1002/jcp.29636
Delgado-Calle J, Tu X, Pacheco-Costa R, McAndrews K, Edwards R, Pellegrini GG, et al. Control of Bone Anabolism in Response to Mechanical Loading and PTH by Distinct Mechanisms Downstream of the PTH Receptor. J Bone Miner Res. 2017;32(3):522-35.
DOI: 10.1002/jbmr.3011
Tu X, Delgado-Calle J, Condon KW, Maycas M, Zhang H, Carlesso N, et al. Osteocytes mediate the anabolic actions of canonical Wnt/β-catenin signaling in bone. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(5):478-86.
DOI: 10.1073/pnas.1409857112
Zhang YL, Frangos JA, Chachisvilis M. Mechanical stimulus alters conformation of type 1 parathyroid hormone receptor in bone cells. Am J Physiol - Cell Physiol. 2009;296(6):1391-9.
DOI: 10.1152/ajpcell.00549.2008
Sugiyama T, Saxon LK, Zaman G, Moustafa A, Sunters A, Price JS, et al. Mechanical loading enhances the anabolic effects of intermittent parathyroid hormone (1-34) on trabecular and cortical bone in mice. Bone. 2008 Aug;43(2):238-48.
DOI: 10.1016/j.bone.2008.04.012
Gardinier JD, Al-Omaishi S, Morris MD, Kohn DH. PTH signaling mediates perilacunar remodeling during exercise. Matrix Biol. 2016 May;52-54:162-75.
DOI: 10.1016/j.matbio.2016.02.010
Chen X, Macica CM, Ng KW, Broadus AE. Stretch-induced PTH-related protein gene expression in osteoblasts. J Bone Miner Res. 2005 Aug;20(8):1454-61.
DOI: 10.1359/jbmr.2005.20.8.1454
Nouailles G, Dorhoi A, Koch M, Zerrahn J, Weiner J, Faé K, et al. CXCL5-secreting pulmonary epithelial cells drive destructive neutrophilic inflammation in tuberculosis. J Clin Invest. 2014;124(3):1268-82.
DOI: 10.1172/JCI72030
Yoshida K, Korchynskyi O, Tak PP, Isozaki T, Ruth JH, Campbell PL, et al. Citrullination of Epithelial Neutrophil-Activating Peptide 78/CXCL5 Results in Conversion from a Non-Monocyte-Recruiting Chemokine to a Monocyte-Recruiting Chemokine. Arthritis Rheumatol. 2014;66(10):2716-27.
DOI: 10.1002/art.38750
Grassi F, Piacentini A, Cristino S, Toneguzzi S, Cavallo C, Facchini A, et al. Human osteoclasts express different CXC chemokines depending on cell culture substrate: Molecular and immunocytochemical evidence of high levels of CXCL10 and CXCL12. Histochem Cell Biol. 2003 Nov;120(5):391-400.
DOI: 10.1007/s00418-003-0587-3
Li A, King J, Moro A, Sugi MD, Dawson DW, Kaplan J, et al. Overexpression of CXCL5 is associated with poor survival in patients with pancreatic cancer. Am J Pathol. 2011;178(3):1340-9.
DOI: 10.1016/j.ajpath.2010.11.058
Sundaram K, Rao DS, Ries WL, Reddy S V. CXCL5 stimulation of RANK ligand expression in Paget’s disease of bone. Lab Investig. 2013;93(4):472-9.
DOI: 10.1038/labinvest.2013.5
Wu Q, Zhou X, Huang D, Ji Y, Kang F. IL-6 enhances osteocyte-mediated osteoclastogenesis by promoting JAK2 and RANKL activity in vitro. Cell Physiol Biochem. 2017;41(4):1360-9.
DOI: 10.1159/000465455
Cheung WY, Simmons CA, You L. Osteocyte apoptosis regulates osteoclast precursor adhesion via osteocytic IL-6 secretion and endothelial ICAM-1 expression. Bone. 2012;50(1):104-10.
DOI: 10.1016/j.bone.2011.09.052
Yokota K, Sato K, Miyazaki T, Kitaura H, Kayama H, Miyoshi F, et al. Combination of tumor necrosis factor α and interleukin-6 induces mouse osteoclast-like cells with bone resorption activity both in vitro and in vivo. Arthritis Rheumatol. 2014;66(1):121-9.
DOI: 10.1002/art.38218
Palmqvist P, Persson E, Conaway HH, Lerner UH. IL-6, leukemia inhibitory factor, and oncostatin M stimulate bone resorption and regulate the expression of receptor activator of NF-kappa B ligand, osteoprotegerin, and receptor activator of NF-kappa B in mouse calvariae. J Immunol. 2002;169(6):3353-62.
DOI: 10.4049/jimmunol.169.6.3353

Artículos Relacionados:

Revisión: Fisiopatología de la osteoporosis en las enfermedades articulares inflamatorias crónicas

Revisión: Mecanobiología celular y molecular del tejido óseo

Publicado: 2023-03-01 / http://dx.doi.org/

Trabajo Original: La vía Wnt/β-catenina disminuye la cantidad de osteoclastos en el hueso y favorece su apoptosis

Trabajo Original: Células osteogénicas afectadas por los factores solubles tumorales contribuyen a la formación del nicho pre-metastásico óseo

Trabajo Original: Efectos de la estimulación mecánica en la comunicación entre células óseas

Trabajo Original: Comparación de las acciones osteogénicas de la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) en modelos de ratón diabético y con déficit del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I)

Publicado: 2023-03-02 / http://dx.doi.org/

Editorial: Efectos divergentes del factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF y el fragmento N-terminal de la proteína relacionada con la parathormona, PTHrP en células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo humano

Trabajo Original: El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el fragmento N-terminal de la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) regulan la proliferación de células madre mesenquimales humanas

Revisión: Osteoclastos: mucho más que células remodeladoras del hueso

Publicado: 2023-03-02 / http://dx.doi.org/

Trabajo Original: Implicación de la Cx43 y el cilio primario en la actividad de los osteocitos

Nota Clínica: ¿Se puede diagnosticar una enfermedad genética en base a caracteres fenotípicos? A propósito de un caso de pseudohipoparatiroidismo en Ecuador

Trabajo Original: Efectos osteogénicos de la PTHrP (107-111) cargada en biocerámicas en un modelo de regeneración ósea tras un defecto cavitario en el fémur de conejo

Publicado: 2023-03-03 / http://dx.doi.org/

Editorial: Papel de la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) en el metabolismo óseo: de la investigación básica a la clínica

Pedro Esbrit

Trabajo Original: Implicación de las conexinas, integrinas y cilio primario en la actividad de las células óseas

Sara Heredero-Jiménez , Irene Tirado-Cabrera , Eduardo Martín-Guerrero , Joan Pizarro-Gómez , María Arántzazu Rodríguez de Gortázar , Juan Antonio Ardura Rodríguez

Trabajo Original: El secretoma de los osteocitos estimulados mecánicamente modula la función de las células mesenquimales

Álvaro Tablado Molinera , Irene Gutiérrez Rojas , Luis Álvarez Carrión , Irene Tirado-Cabrera , Sara Heredero-Jiménez , María Arántzazu Rodríguez de Gortázar , Juan Antonio Ardura Rodríguez

Artículos más populares

Trabajo Original: Asociación de la gamma glutamil transferasa con la presencia y progresión de calcificaciones aórticas abdominales y con cambios en densidad mineral ósea

Introducción y objetivo: la calcificación aórtica...

Publicado: 2023-06-01

Trabajo Original: ¿Debería la herramienta FRAX tener en cuenta otras variables para evaluar la fractura osteoporótica por fragilidad?

Introducción y objetivo: el objetivo fue valorar l...

Publicado: 2023-06-01

Trabajo Original: Impacto de las fracturas por fragilidad en mujeres españolas con osteoporosis posmenopáusica

Objetivo: dada la repercusión que tienen las fract...

Publicado: 2023-05-22

Una cookie o galleta informática es un pequeño archivo de información que se guarda en su navegador cada vez que visita nuestra página web. La utilidad de las cookies es guardar el historial de su actividad en nuestra página web, de manera que, cuando la visite nuevamente, ésta pueda identificarle y configurar el contenido de la misma en base a sus hábitos de navegación, identidad y preferencias. Las cookies pueden ser aceptadas, rechazadas, bloqueadas y borradas, según desee. Ello podrá hacerlo mediante las opciones disponibles en la presente ventana o a través de la configuración de su navegador, según el caso. En caso de que rechace las cookies no podremos asegurarle el correcto funcionamiento de las distintas funcionalidades de nuestra página web. Más información en el apartado “POLÍTICA DE COOKIES” de nuestra página web.